N-Acetylcystein (NAC) gilt seit Jahrzehnten als eines der wirksamsten Medikamente gegen Virusinfektionen verschiedener Art. Heute hat sein Name im Zusammenhang mit der Pandemie besondere Bedeutung erlangt, da seine Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Atemwegssymptomen von COVID-19 untersucht wird.

Wirksamkeit von N-Acetylcystein bei  Atemwegserkrankungen

Diese Forschungen wurden wiederum aus früheren Studien über die Wirksamkeit von N-Acetylcystein bei anderen Atemwegserkrankungen abgeleitet, die nichts mit Sars-Cov-2 zu tun haben.

Das Land hat bei den Forschungsfortschritten nicht hinterhergehinkt. Anfang 2020 führte Zambon Colombia SA, eine Tochtergesellschaft von Zambon SpA, mit Unterstützung von Grupo Proyéctame eine umfassende Metaanalyse mit dem Titel “Efficacy and safety of the use of parenteral N-acetylcysteine in the management of patients with adult respiratory distress syndrome (ARDS)” (Wirksamkeit und Sicherheit des Einsatzes von parenteralem N-Acetylcystein bei der Behandlung von Patienten mit akutem Atemnotsyndrom) durch, wobei der Schwerpunkt auf dem Einsatz von NAC bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom lag, das später von der internationalen medizinischen Gemeinschaft als die häufigste Indikation bei Personen mit COVID-19 im Spätstadium anerkannt wurde.

Die Entwicklung des ARDS hängt, wie bei anderen Krankheiten auch, von der Immunantwort des jeweiligen Organismus ab. Bei einer geringen oder mittleren Reaktion werden im Körper 3 grundlegende Prozesse ausgelöst: Überproduktion von Schleim, übertriebene Entzündungsreaktion – Zytokinsturm, Koagulopathien und Endotheliopathien. Die Phänomene sind identisch mit denen, die bei COVID-19-Betroffenen zu beobachten sind und die auf die Entzündungsreaktion zurückzuführen sind, die das Virus im menschlichen Körper hervorruft.

Der Schleimpfropf, der durch die Infektion entsteht, blockiert die Atemwege und behindert den Luftdurchgang. Wenn es mit Sars-Cov-2 infiziert ist, ändert es seine Konsistenz in eine dickere, zähflüssigere, die schließlich vollständig mit dem Gewebe verklebt. Es wird angenommen, dass der Sepsis verursachende Zytokinsturm eine weitere Auswirkung der neuen Krankheit ist, ein Produkt der anhaltenden Virusreplikation.

Laut den in Cell Press veröffentlichten Forschungsergebnissen passt der Zytokinüberschuss zu den herkömmlichen Modellen der antiviralen Induktion, aber es ist nicht bekannt, ob die Hyperaktivität des Immunsystems oder die fehlende Auflösung der Entzündungsreaktion – eine Folge der Virusreplikation – der schweren Krankheit zugrunde liegt. Berichte aus der medizinischen Fachwelt zeigen jedoch, dass sich bei COVID-19-Patienten vermehrt Thromben bilden und Endothelzellen absterben, wobei der letztgenannte charakteristische Prozess bereits erwähnt wurde.

In der von Zambon Colombia SA durchgeführten Meta-Analyse bei Nicht-COVID-Patienten mit ARDS wurde nach dem AMSTAR-Modell die folgende medizinische Evidenz ausgewählt:

Die Ergebnisse zeigten, dass die schleimlösenden, antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen bei der parenteralen Verabreichung an kritisch kranke Patienten (Intensivstation) effektiver sind. N-Acetylcystein löst als Schleimlöser den dichten, überschüssig produzierten Schleim auf, löst den in den Atemwegen festsitzenden Schleimpfropfen und ermöglicht so das Abhusten und erleichtert den Luftdurchgang.

Was die antioxidative Wirkung betrifft, so wirkt es direkt auf TNFa, IL-1, IL-6 und IL-8, wodurch die während des Syndroms gebildeten pro-inflammatorischen Zytokine reduziert werden, und schließlich reduziert es die Thrombozytenaggregation und arterielle Thromben aufgrund der antithrombotischen Wirkung des Medikaments.

Bei der Verwendung von NAC als Begleitmedikament zeigte die Meta-Analyse, dass die Verwendung von intravenösem N-Acetylcystein in einer Dosis von 200 mg pro kg und Tag für mindestens 5 Tage die Verweildauer auf der Intensivstation um 18,4 % reduziert, d. h. die Verweildauer auf der Intensivstation wird um 4,47 Tage verkürzt.

Da das Medikament nicht direkt auf die Erreger des ARDS wirkt, kann es nicht als allgemeine Behandlung des Syndroms angesehen werden.

Obwohl das hohe Sicherheitsprofil von N-Acetylcystein hervorgehoben wird, konnte unter diesen besonderen Umständen keine signifikante Verringerung der Sterblichkeitsrate festgestellt werden, die mit der Einnahme von N-Acetylcystein verbunden ist. Das heißt, als ergänzendes Medikament bei der umfassenden Behandlung des Syndroms auf der Intensivstation.

Weitere Beweise deuten auf dasselbe Ergebnis hin

Seit der Bekanntgabe der Sars-Cov-2-Pandemie durch die WHO am 11. März ist die medizinische und wissenschaftliche Gemeinschaft verzweifelt auf der Suche nach einem endgültigen Heilmittel. Dabei wurde N-Acetylcystein in COVID-19-Studien, die in mehr als 19 Ländern, darunter die USA, England, Spanien, Russland und China, durchgeführt wurden, besonders hervorgehoben.

Im April, einen Monat nach Abschluss der Meta-Analyse von Zambon Colombia SA und im ersten Monat der Pandemie, veröffentlichte das British Medical Journal (BMJ) eine Meta-Analyse und eine systematische Übersichtsarbeit über den Einsatz von Mukoaktiva bei akutem Atemversagen bei kritisch kranken Patienten, einschließlich intravenöser NAC und vernebelter NAC.

Die Analyse konzentrierte sich auf fünf spezifische Aspekte – zusätzlich zu der gewählten Literaturübersicht und Risikobewertung -: Dauer der mechanischen Beatmung, Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, Dauer des Krankenhausaufenthalts, beatmungsfreie Tage und Sterblichkeit.

  • Dauer der mechanischen Beatmung: In 7 der analysierten Studien (n=1226) wurde über die Verwendung dieser Hilfsmittel berichtet, aber es konnte kein positiver Effekt durch die Verabreichung hochgradig heterogener mukoaktiver Mittel festgestellt werden.
  • Beatmungsfreie Tage: Den analysierten Daten zufolge berichteten drei Studien über beatmungsfreie Tage: zwei am Tag 28 und eine am Tag 30. Es wurde jedoch kein Unterschied bei den beatmungsfreien Tagen festgestellt. Zur Klarstellung: Die für die Metaanalyse verantwortliche Expertengruppe erwähnte, dass in einer Studie die durchschnittliche Zahl der beatmungsfreien Tage bei den mit Mukoaktiva behandelten Patienten 11 betrug, gegenüber 3 beatmungsfreien Tagen bei den mit Placebo behandelten Patienten. Sie wurde jedoch nicht in die Meta-Analyse einbezogen, da die mittlere SD nicht bestimmt werden konnte.
  • Krankenhausaufenthalt: Wie oben wird gesagt, dass es keine signifikante Veränderung beim Krankenhausaufenthalt gab. Zu dieser Schlussfolgerung gelangte man nach Prüfung der Informationen aus vier Studien in der Meta-Analyse.

Das wichtigste Ergebnis dieser Meta-Analyse, der Aufenthalt auf der Intensivstation, bestätigt die Schlussfolgerungen der Meta-Analyse von Zambon Colombia ZA. Keiner teilte seine Quellen mit.

Den vorgelegten Daten zufolge verkürzte die intravenöse Verabreichung von N-Acetylcystein die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation um 4,7 Tage. Das Ergebnis kommt dem von Zambon Colombia ZA recht nahe, trotz der unterschiedlichen I2-Heterogenitätsprozentsätze der beiden.

Die BMJ-Studie weist ein I2 von 25 % auf, verglichen mit dem I2 von 44 % in der Meta-Analyse des Pharmaunternehmens. Mit anderen Worten: Die Bestätigung der Ergebnisse stammt aus einer genaueren Studie (veröffentlicht im BMJ).

Die Sterblichkeit ist der zweite Aspekt, der mit der von Zambon Colombia SA durchgeführten Analyse übereinstimmt. Dazu stellen die Forscher in der in der britischen Fachzeitschrift veröffentlichten Analyse fest, dass Mukoaktiva keinen Einfluss auf die Sterblichkeit bei Patienten mit akutem Atemversagen haben. Bei der Aufteilung der Daten in Untergruppen gab es keine Hinweise auf eine Veränderung bei der Anwendung von intravenösem NAC.

Es ist erwähnenswert, dass die von Anand untersuchte Population Personen mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz (Typ 1), akuter hyperkapnischer respiratorischer Insuffizienz (Typ 2), ARDS und akuter Lungenverletzung umfasste. Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von N-Acetylcystein wurde jedoch nur für die Anwendung bei Patienten mit ARDS durchgeführt. Da diese Studie erst nach dem Stichtag der Zambon-Kolumbien-Studie zur Verfügung stand, haben die lokalen Forscher die bereits vorgelegten Daten nicht berücksichtigt.

Spielt NAC eine Schlüsselrolle bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19?

Im Juli erschien in der Zeitschrift ELSEVIER der Artikel “Therapeutic blockade of inflammation in severe COVID-19 infection with intravenous N-acetylcysteine” (Name ins Englische übersetzt), der den klinischen Fall eines 44-jährigen Mannes beschreibt, der in New York mit COVID-19 behandelt wurde und am Tag nach der Einlieferung ins Krankenhaus zunächst eine Einzeldosis Hydroxychloroquin 400 mg erhielt und 10 Tage nach der Einlieferung ins Krankenhaus intravenös mit NAC behandelt wurde, da sich keine Besserung einstellte und er intubiert werden musste.

Bereits bei der ersten Anwendung war eine unmittelbare Verbesserung der Hämolyseraten zu beobachten. In einer zweiten Runde wurde eine anhaltende Senkung des Bilirubinspiegels als Wirkung des Arzneimittels festgestellt. Darüber hinaus stellten die Ärzte, die die Studie durchführten, fest, dass die Entzündungsmarker durch die Einnahme von NAC drastisch gesenkt wurden, obwohl gleichzeitig Steroide verabreicht worden waren.

Bei der Wiederholung der N-Acetylcystein-Behandlung bei 9 weiteren Personen wurde während der intravenösen NAC-Verabreichung eine signifikante Gesamtsenkung der Entzündungsmarker (CRP, Ferritin und Neutrophilen/Lymphozyten-Verhältnis) beobachtet. Bei 6 Patienten wurde nach Absetzen der Behandlung ein Rebound-Effekt beobachtet, während bei den übrigen 3 Patienten keine zusätzlichen Wirkungen auftraten. Die Schlussfolgerung war jedoch in allen Fällen dieselbe: Durch die intravenöse Gabe von NAC wurden die Entzündungsmarker deutlich gesenkt und die Patienten konnten aufgrund der deutlichen Verbesserung ihrer Symptome schneller entlassen werden.

Diese Tabelle zeigt, dass bei einer intravenösen Dosierung von 30000 – 20000 mg der Patient die Intensivstation nach 2 Tagen verlassen kann. Wird das Medikament in einer Dosis von weniger als 200 mg/kg/Tag verabreicht, verlängert sich die Aufenthaltsdauer. Die hier vorgestellten Ergebnisse unterstützen die Durchführbarkeit des Einsatzes von NAC in hohen Dosen, wie in der Meta-Analyse von Zambon Colombia SA dokumentiert.

Vor kurzem, am 5. August, wurde im Journal of Personalized Medicine der Artikel Postulated Adjuvant Therapeutic Strategies for COVID-19″ veröffentlicht, in dem einige adjuvante Strategien für COVID-19 erwähnt werden. Die Studie konzentrierte sich auf 12 Wirkstoffe, die aufgrund ihres pharmakologischen Wirkmechanismus gegen eine oder mehrere der sieben durch eine Sars-Cov-2-Infektion verursachten Veränderungen ausgewählt wurden: Dysregulation des Immunsystems, Eindringen des Virus in gesunde Zellen, Virusreplikation, übermäßige Entzündungsreaktion, oxidativer Stress, Thrombose und Endothelschäden.

Um die Wirksamkeit der ausgewählten Medikamente zu bewerten, wurde eine frühere Klassifizierung verwendet, die die Entwicklung von COVID-19 in drei Phasen unterteilt, je nach Schwere der Symptome, die bei den infizierten Personen auftreten.

Die Stadien II und III entsprechen den mittleren und fortgeschrittenen Stadien der Krankheit. Obwohl bereits bekannt ist, dass sich zwischen dem 5. und 12. Tag pulmonale Komplikationen entwickeln, stellt dies gleichzeitig ein Zeitfenster von 7 Tagen dar, das für den Genesungsprozess entscheidend sein kann. Da es bisher keine etablierten klinischen Leitlinien gibt, besteht die Gefahr, dass das Virus heranreift und einen multisystemischen Entzündungsprozess auslöst, von dem sich Tausende von Infizierten nicht mehr erholen.

Zu den wichtigsten Komplikationen, die mit COVID-19 in Verbindung gebracht werden, zählt die Studie die akute Lungenverletzung (ALI) und das akute Atemnotsyndrom (ARDS), ein Thema, das in den oben erwähnten Untersuchungen eine Rolle spielt. Auf dieser Grundlage legt das Expertenteam eine Tabelle mit empfohlenen adjuvanten Medikamenten für die derzeitige Behandlung vor. Für N-Acetylcystein werden 560 mg empfohlen, aufgeteilt auf 3 Tagesdosen (eine alle 8 Stunden).

Die folgenden spezifischen Funktionen von N-Acetylcystein bei der COVID-19-Infektion wurden ermittelt:

  • Verringerung des Viruseintritts in die Zelle: N-Acetylcystein enthält den DPP4R-Inhibitor. Inzwischen ist bekannt, dass die mRNA- und Proteinexpression von DPP4 in einem umgekehrten Verhältnis zu den Parametern Lungenfunktion und Diffusionskapazität steht, was die Neigung von Rauchern und Menschen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zur Entwicklung von COVID-19 erklären würde.
  • TLR7-Aktivierung/Typ-1-Interferon-Antwort: Den Forschungsergebnissen zufolge könnte N-Acetylcystein zur Vorbeugung oder Kontrolle von RNA-Virusinfektionen beitragen, da das Medikament die Signalfunktionen von TLR7 und dem mitochondrialen antiviralen Signalprotein (MAVS) bei der Produktion von Typ-1-IFN verstärkt. Wie in dem Artikel erwähnt, sind IFN in der Lage, die Replikation des SARS-ähnlichen Coronavirus zu hemmen, so dass sie für die Behandlung von COVID-19 nützlich sein könnten. Darüber hinaus stellt die Aktivierung von TLR7 durch einzelsträngige virale RNA, die in Endosomen eingeschlossen ist, einen Schlüsselreiz für die Induktion von Typ 1 IFN durch das RNA-Virus dar.
  • Unterstützung bei der Verringerung von oxidativem Stress: Sars-Cov-2 löst einen immer wiederkehrenden Mechanismus bei Virusinfektionen aus: Es aktiviert eine pro-oxidative Reaktion von Makrophagen durch TLR-Stimulation, was zu einer TNF-α-Aktivierung von NADPH führt, die wiederum die ROS-Produktion vermittelt. Um ROS zu reduzieren, werden wichtige Antioxidantien wie Glutathion (GSH) und Glutathionperoxidase (GPx) benötigt, die diese Substanzen neutralisieren und in für den Körper ungiftige Produkte umwandeln. Die Einnahme von N-Acetylcystein erhöht die Glutathionproduktion, insbesondere bei älteren Menschen, da die Plasmaspiegel des Antioxidans und des Cysteins mit dem Alter abnehmen.

Obwohl in dieser Untersuchung die schleimlösende Wirkung von N-Acetylcystein nicht berücksichtigt wurde, ist seine antioxidative und entzündungshemmende Wirkung am wichtigsten. Das heißt, es kann als vorbeugende Maßnahme eingesetzt werden, bevor sich die COVID-19-Symptome ungünstig entwickeln und zu einem Aufenthalt auf der Intensivstation führen, oder es kann bei schwereren Patienten verabreicht werden.

Im Großen und Ganzen zeigen die hier vorgestellten Erkenntnisse, dass die Wirkung von N-Acetylcystein den Genesungsprozess bei allen Arten von Patienten unterstützt. Es ist jedoch nicht von der Hand zu weisen, dass die Verabreichung des Medikaments – als Unterstützung der Standardbehandlung – bei Patienten auf der Intensivstation zu einer Verbesserung ihrer Symptome führt, so dass sie nicht mehr invasiv behandelt werden müssen und die dadurch entstehenden Folgeerscheinungen minimiert werden.

Es kann auch nicht übersehen werden, dass der Einsatz von NAC die Zahl der Tage, die Patienten auf der Intensivstation verbringen, reduziert und damit die Möglichkeit eröffnet, denjenigen, die es benötigen, in kürzerer Zeit eine qualitativ hochwertige Versorgung zukommen zu lassen, ohne dass die Verfügbarkeit von Betten oder die Infrastruktur, die solche Abteilungen für ihr ordnungsgemäßes Funktionieren benötigen, beeinträchtigt wird.

Derzeit gilt in Kolumbien der methodische Leitfaden für die Entwicklung von Leitlinien für die klinische Praxis (CPG), um Empfehlungen für Angehörige der Gesundheitsberufe auszusprechen. Unter den festgelegten Anforderungen ist die Vorlage hochwertiger wissenschaftlicher Nachweise eine der wichtigsten. Hierzu ist anzumerken, dass die in die Metaanalyse von Kolumbien einbezogenen Übersichten und die zusätzlichen Untersuchungen eine Qualitätsbewertung der einbezogenen klinischen Studien anhand des Risk of Bias-Tools der Cochrane Collaboration vorgenommen haben. Derzeit ist die Verwendung von N-Acetylcystein als adjuvante Behandlung nicht geregelt, und es gibt auch keine anderen als die üblichen, von Invima genehmigten Verwendungen.

 

 

Consultor Salud@Susana María Rico Barrera, 29.12.2021